Modelos animales de enfermedades inflamatorias y remodelación tisular
Información del Grupo
El grupo está estudiando la implicación de receptores tipo Toll (TLR)/NFAT/ciclooxigenasa (Cox)-2/prostaglandinas (PGs) en el sistema inmune y patologías inflamatorias como la Obesidad, el Cáncer y la Sepsis. Las PGs desencadenan la activación y migración de linfocitos T, controlando la duración de su interacción con células presentadoras de antígeno. La migración de macrófagos se induce por PGs debido a la activación de p110-gamma-PI3K por receptores de PGs. PGF2-alfa regula negativamente la diferenciación de adipocitos a través del factor de transcripción NFAT. Además, la deficiencia de NFATc4 induce obesidad en ratones lo que indica un papel clave en obesidad y metabolismo de ácidos grasos.
Los inhibidores de Cox2 reducen el cáncer colorectal, pero presentan riesgos cardiovasculares. Como abordaje terapéutico alternativo, hemos analizado genes regulados por Cox2 y seleccionado aquellos que podrían proporcionar una ventaja protooncogénica para formar tumores y/o metástasis. Entre ellos hemos identificado, mPGES1, PMEPA1 y DUSP10 como moléculas inducidas por Cox2 en cáncer de ovario y colón. mPGES1 está implicada en el aumento del crecimiento y se induce a través de un mecanismo dependiente de PGF2-alfa/Egr-1. DUSP10 controla la respuesta de estrés debida a retirada de suero y a la parada por confluencia, mientras que PMEP1A induce la Transición Epitelio-Mesenquimal. DUSP10 inhibe la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) p38, mientras que PMEPA1 inhibe la fosforilación de SMAD1, 5, 8 por TGFβ.
Se han definido diferentes líneas genéticas en Trypanosoma cruzi, el principal agente causante de la enfermedad de Chagas. Sin embargo el conocimiento comparativo de su biología y patogénesis es fragmentario. Hemos identificado respuestas inmunes dependientes de células T tanto en pacientes como en ratones, que difieren en función de la cepa que infecta. Además, estamos estudiando cómo el parásito entra, infecta, y escapa a la destrucción por células mieloides, definiendo Slamf1 (CD150) como un nuevo receptor deT. cruzi. Por el contrario, hemos encontrado que Slamf8 (CD353) es un receptor de la superficie celular que se expresa tras la activación de macrófagos por IFN-gamma y desempeña un papel negativo en la infección mediante la represión de la NADPH oxidasa.
Los próximos años, continuaremos los estudios sobre el papel de Cox-2/PGF2-alfa y de diferentes miembros de la familia NFAT en la diferenciación de adipocitos, y cómo esto se traduce en obesidad y resistencia a insulina. Asimismo, además de terminar el estudio del papel de DusP10 y PMEPA1 en cáncer de ovario y colon, analizaremos el papel en cáncer de colon e inflamación intestinal de otros genes dependientes de Cox-2/NFAT que ya hemos identificado. Finalmente, se continuará el trabajo sobre el impacto de la variabilidad genética de T. cruzi en el resultado clínico y la inmunopatología de la enfermedad de Chagas, así como en la susceptibilidad a fármacos. Todo ello con la intención de mejorar la comprensión y la prevención de esta enfermedad.
Miembros del equipo
Jefe de grupo: Manuel Fresno Escudero Universidad Autónoma de Madrid-Centro de Biología Molecular |
Resto del equipo:
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Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Programa Operativo Crecimiento Inteligente 2014-2020 de acuerdo al Reglamento (UE) Nº 1303/2013.
Fresno Escudero, Manuel. Immunoregulatory molecules as biomarkers predicting response to biological therapies and disease severity in immune-mediated inflamatory disorders. BIOMID PROJECT. PIE13/00041. Proyecto coordinado. ISCIII. 2014-2016.
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