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La hipoxia desempeña papeles funcionales críticos en la fisiopatología de numerosas enfermedades, entre las que se incluyen el cáncer y las enfermedades pulmonares crónicas que son responsables del 60% de las muertes en el mundo. Comprender como las células perciben y responden a cambios en la disponibilidad de oxígeno y las consecuencias fisiológicas y patológicas en el contexto de enfermedades crónicas tendrá un impacto positivo en el diagnóstico y tratamiento de estas patologías. El grupo está actualmente investigando el papel de la hipoxia en la regulación de la proteína de matriz extracelular trombospondina-1 (TSP-1) en el contexto de la hipertensión pulmonar y el carcinoma renal.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad vascular de progresión rápida con una etiopatogénesis multifactorial que da lugar a fallo cardiaco del lado derecho y muerte. El estrés oxidativo es un suceso clave en la patogénesis de la HAP, aunque los mecanismos implicados no son completamente conocidos. Los resultados previos del grupo mostraron que la proteína de matriz extracelular trombospondina-1 (TSP-1) aumenta en pulmones de sujetos con HAP mientras que ratones que carecen de TSP-1 se encuentran protegidos frente a la HAP mediada por hipoxia. De manera adicional la activación por TSP-1 de su receptor CD47 se ve incrementada en la HAP experimental y humana, y promueve la enfermedad limitando la inhibición por Cav-1 de eNOS disregulada.
Nuestros estudios recientes aportan más conocimiento sobre los mecanismos mediante los cuales se regula TSP-1 en pulmones en hipoxia, y como esto contribuye a la HAP. Estudios preliminares en modelos animales, y muestras humanas de pacientes con HAP demuestran que HIF2α es necesario para el aumento de TSP-1 en pulmón mediado por hipoxia. De manera adicional, estudios in vitro y ex vivo revelan que TSP-1 contribuye a la remodelación vascular induciendo migración celular y regulando la contractilidad arterial pulmonar hipóxica, ambas características de la HAP. Estos resultados apuntan a TSP-1 como una molécula causal en la HAP clínica y experimental que por ello resulta una candidata a diana terapéutica. Estamos actualmente investigando un papel inesperado de TSP-1 en la regulación de canales de potasio, y como esto contribuye a la acumulación de calcio intracelular que tiene lugar durante la despolarización celular previa a la contracción vascular. Nuestras metas futuras buscan explorar el papel de TSP-1 en el proceso inflamatorio durante la HAP.
De manera adicional, puesto que TSP-1 se ha encontrado aumentado en varias enfermedades pulmonares asociadas a fibrosis excesiva, nuestros resultados probablemente tienen implicaciones más allá de la HAP, y por ello se explorará el papel de TSP-1 en otras enfermedades pulmonares. En la actualidad colaboramos con grupos internacionales en la Universidad de Pittsburgh en un proyecto relacionado directamente con nuestro interés en enfermedades pulmonares (NIH-RO1 2011-2015 and Renewal (2016-2021) en evaluación).
Thrombospondin-1 and pulmonary arterial hypertension: TSP1 role in artery muscularization and right ventricle hypertrophy. Proyectos de Cooperación Interuniversitaria UAM – Banco Santander con Estados Unidos. 2017-2019.
Estudio de nuevas dianas terapéuticas en la hipertensión pulmonar. Contribución del nexo TSP1/CD47 en las propiedades estructurales y funcionales de la arteria pulmonar en modelos de ratón. PI13/01866. ISCIII. 2014-2016.
Estudiar los mecanismos mediante los cuales, la hipoxia, a través de la regulación del nexo TSP1/CD47, induce cascadas de señalización que promueven la proliferación, migración y diferenciación de las células que componen la pared arterial pulmonar, afectando a su capacidad contráctil y de transporte.
Esta ayuda está financiada por el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013-2016 y el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación – y cofinanciadas por el FEDER, Programa Operativo de Economía Basada en el Conocimiento (2007‐2013) de acuerdo con el Reglamento (CE) nº 1083/2006 del Consejo de 11 de julio de 2006.
TSP1-CD47 in Promotion of PAH-Associated Vasoconstriction and Vascular Overgrowth. PA10-067. NIH. 2011-2015.
Bauer PM, Bauer EM, Rogers NM, Yao M, Feijoo-Cuaresma M, Pilewski JM, Champion HC, Zuckerbraun BS, Calzada MJ, Isenberg JS. Activated CD47 promotes pulmonary arterial hypertension through targeting caveolin-1. Cardiovasc Res 2012. 93: 682-693. FI: 5,940(Q1). PMID: 22215724. DOI: 10.1093/cvr/cvr356.
Fernández-Sánchez R, Berzal S, Sánchez-Niño MD, Neria F, Gonçalves S, Calabia O, Tejedor A, Calzada MJ, Caramelo C, Deudero JJ, Ortiz A. AG490 promotes HIF-1a accumulation by inhibiting its hydroxylation. Curr. Med. Chem. 2012. 19: 4014-4023. FI: 4,070(Q1). PMID: 22709000.
Fernández-Barral A, Orgaz JL, Gomez V, del Peso L, Calzada MJ, Jiménez B. Hypoxia Negatively Regulates Antimetastatic PEDF in Melanoma Cells by a Hypoxia Inducible Factor-Independent, Autophagy Dependent Mechanism. PLoS One 2012. . FI: 3,730(Q1). PMID: 22457728. DOI: 10.1371/journal.pone.0032989.
Bienes-Martinez, Raquel, Ordonez, Angel, Feijoo-Cuaresma, Monica, Corral-Escariz, Maria, Mateo, Gloria, Stenina, Olga, Jimenez, Benilde, Calzada, Maria J. Autocrine stimulation of clear-cell renal carcinoma cell migration in hypoxia via HIF-independent suppression of thrombospondin-1. Sci Rep 2012. 2: 788-0. FI: 2,927(Q1). PMID: 23145312. DOI: 10.1038/srep00788.
