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La investigación del grupo se centra en dos líneas principales:
Las nuevas técnicas de proteómica redox de grupos tioles (ver abajo) nos han permitido la identificación de varias proteínas que están oxidadas de forma diferencial en la respuesta aguda de células endoteliales sometidas a hipoxia. También se ha observado la existencia de un acusado incremento en la S-nitrosilación y nitración de proteínas, que apunta a un incremento de especies reactivas de nitrógeno (RNS). Se han desarrollado nuevos métodos para medir con precisión la producción de superóxido en hipoxia. Esto nos ha permitido medir esta producción en tiempos precisos de hipoxia aguda, y ha mostrado que diferentes tipos celulares producen un “estallido” de superóxido en hypoxia aguda, que puede ser una señal de adaptación celular a través de respuestas agudas además de la activación de la ruta HIF.
Actualmente el grupo investiga los mecanismos que conducen a esta producción aguda de superóxido. Así, la hipoxia activa el intercambio de Na+/Ca2+ entre la mitocondria y el citoplasma, y la inhibición o el silenciamiento del intercambiador mitocondrial (NCLX) inhibe el “estallido” de superóxido y la activación de la ruta HIF en células y tejido cerebrales. Al realizar una búsqueda más profunda de mecanismos que conectasen la hipoxia aguda con la activación de NCLX, se ha encontrado que el complejo mitocondrial I está implicado en la activación de NCLX y la producción de superóxido, en consonancia con el papel como sensor agudo de oxígeno que se ha atribuido a este complejo. Resultados preliminares adicionales muestran que la inhibición de NCLX podría inhibir también la producción de ROS en reperfusión. Se ha patentado el uso de inhibidores de NCLX como nuevas herramientas para inhibir la producción de ROS y la ruta HIF, lo que podría resultar útil en el tratamiento de enfermedades en las que están presentes estos dos factores.
Rutas de futuro en esta línea:
Se ha analizado el papel funcional de la S-nitrosilación en varias proteínas a través de distintas colaboraciones. Hemos contribuido a generar nuevas hipótesis en el campo de la señalización por NO y revisado el papel de esta modificación en el sistema inmune y en la plasticidad neuronal. Hemos desarrollado métodos para la detección de modificaciones post-traduccionales oxidativas de cisteína (proteómicas redox de grupos tiol), mediante el marcaje fluorecente y 2DE, que hemos aplicado al estudio de la señalización en hipoxia (descrito arriba), pancreatitis aguda, y neurogénesis. En colaboración con el grupo de Jesús Vázquez (actualmente en el CNIC) hemos desarrollado un método de proteómica redox de grupos tioles basada en LC-MS/MS de alto rendimiento. Actualmente estamos desarrollando la aplicación de este método a muestras clínicas, empezando con el estudio del proteoma redox de grupos tioles de válvulas cardiacas, comparando muestras de dos enfermedades que dan lugar a recambio de válvulas y válvulas normofuncionales de donantes de corazón.
El intercambiador mitocondrial de sodio/calcio NCLX como diana farmacológica en ictus isquémico. Proyecto asociado. PDC2022-133246-I00. ISCIII. 2022-2024.
Los proyectos PDC2022, están financiados por MCIN/AEI/10.13039/ 501100011033 y por la Unión Europea-NextGenerationEU/PRTR.
Dissecting the role of mitochondrial Na+/Ca2+/Li+ exchanger NCLX and reactive oxygen species in stroke and inflammation. PID2021-124688OB-I00. ISCIII. 2022-2024.
Las ayudas objeto de esta convocatoria corresponden a actuaciones del Plan Estatal de Investigación Científica, Técnica y de Innovación 2021-2023 (en adelante, Plan Estatal), integrado en la Estrategia Española de Ciencia, Tecnología e Innovación 2021-2027 y aprobado por Acuerdo del Consejo de Ministros en su reunión de 15 de junio de 2021. Esta convocatoria forma parte del Programa Estatal para Impulsar la Investigación Científico-Técnica y su Transferencia. Cofinanciado por la Unión Europea.
Implicaciones de la hipoxia y las especies reactivas de oxígeno en las enfermedades neurodegenerativas. Fundación Domingo Martínez. 2014-2015.
Modificaciones postraduccionales oxidativas en fisiopatología molecular. PI12/00875. ISCIII. 2013-2015.
Señalización en hipoxia por especies reactivas de oxígeno, y proteómica redox: de los mecanismos moleculares a las aplicaciones clínicas. PI15/00107. ISCIII. 2016-2018.
Hernansanz-Agustín P, Izquierdo-Álvarez A, Sánchez-Gómez FJ, Ramos E, Villa-Piña T, Lamas S, Bogdanova A, Martínez-Ruiz A. Acute hypoxia produces a superoxide burst in cells. Free Radic Biol Med 2014. 71: 146-156. FI: 5,736(Q1). PMID: 24637263. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.03.011.
Hernansanz-Agustín P, Izquierdo-Álvarez A, García-Ortiz A, Ibiza S, Serrador JM, Martínez-Ruiz A. Nitrosothiols in the Immune System: Signaling and Protection. Antioxid. Redox Signal. 2013. 18: 288-308. FI: 7,667(Q1). PMID: 22746191. DOI: 10.1089/ars.2012.4765.
Martínez-Ruiz A, Araújo IM, Izquierdo-Álvarez A, Hernansanz-Agustín P, Lamas S, Serrador JM. Specificity in S-Nitrosylation: A Short-Range Mechanism for NO Signaling?. Antioxid. Redox Signal. 2013. 19: 1220-1235. FI: 7,667(Q1). PMID: 23157283. DOI: 10.1089/ars.2012.5066.
Izquierdo-Álvarez A, Ramos E, Villanueva J, Hernansanz-Agustín P, Fernández-Rodríguez R, Tello D, Carrascal M, Martínez-Ruiz A. Differential redox proteomics allows identification of proteins reversibly oxidized at cysteine residues in endothelial cells in response to acute hypoxia. J Proteomics 2012. 75: 5449-5462. FI: 4,088(Q1). PMID: 22800641. DOI: 10.1016/j.jprot.2012.06.035.
Izquierdo-Alvarez, Alicia, Martinez-Ruiz, Antonio. Thiol redox proteomics seen with fluorescent eyes: The detection of cysteine oxidative modifications by fluorescence derivatization and 2-DE. J Proteomics 2011. 75: 329-338. FI: 4,878(Q1). PMID: 21983555. DOI: 10.1016/j.jprot.2011.09.013.
