Modelos animales de enfermedades inflamatorias y remodelación tisular

La obesidad y la resistencia a insulina (IR) son problemas de salud fundamentales que han alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo. Los componentes inflamatorios de estas enfermedades se están revelando como factores claves tanto para su etiología como para su desarrollo. Por ello, un foco fundamental de la investigación para entender profundamente las bases mecanísticas de estas patologías son las rutas de señalización celular que sirven como puntos nodales que interconectan agresiones patológicas y señales metabólicas con las rutas inflamatorias.

En este contexto, el centro de señalización que forma la quinasa 2 de receptores acoplados a proteínas G (GRK2) surge como un claro punto de control en las redes de rutas metabólicas, de estrés e inflamatorias que controlan la iniciación y el progreso de estas enfermedades. Dada la falta de inhibidores selectivos y potentes para esta quinasa nuestro grupo se ha centrado en estudios de prueba de concepto en modelos con animales modificados genéticamente.

En este contexto nuestro grupo sigue tres líneas principales de investigación.

1. Evidencia preliminar sugiere que efectos específicos de GRK2 en macrófagos y otras células inflamatorias pueden contribuir al control de la sensibilidad a insulina, el aumento de tejido adiposo y la obesidad en muestras humanas y en modelos animales de estas enfermedades. Estudiaremos la influencia de los cambios en la expresión de GRK2, específicamente en macrófagos infiltrantes de tejido adiposo blanco y otros órganos sensibles a insulina, durante el aumento de masa grasa en el desarrollo de la ganancia de peso asociada a la obesidad, la adiposidad y la IR.
2. Trabajaremos en la validación de GRK2 como una nueva diana terapéutica en el desarrollo de la obesidad y/o la IR, mediante el uso de un modelo con ratones que permite la deleción de esta proteína de forma inducible por tamoxifeno una vez que la patología se ha establecido. Estudiaremos si la deleción de GRK2, no solo previene, sino que también revierte la ganancia de peso y la IR, y caracterizaremos los principales tejidos y funciones celulares a través de los cuales GRK2 podría ejercer estos efectos, así como los mecanismos moleculares implicados.
3. Analizaremos la importancia del nodo de señalización GRK2 y los cambios en sus niveles o actividad en el desarrollo de esteatosis hepática en la forma no-alcohólica (EHNA) y su evolución a patologías más complejas tales como la enfermedad del ácido graso no alcohólico (EHGNA) que implican inflamación, disfunción y fibrosis en el hígado. Emplearemos modelos de estas enfermedades en ratón (que incluyen dietas altas en grasa y modelos de daño hepático) para determinar la influencia e importancia del nodo de GRK2 en la génesis o progresión de estas patologías, prestando especial atención al componente inflamatorio (infiltrados, polarización M1/M2, secretoma…).