Modelos animales de enfermedades inflamatorias y remodelación tisular

El cáncer de mama es uno de los cánceres más comunes y heterogéneos, en el que los carcinomas ductales representan el 80% de todos los tumores. Basándose en perfiles moleculares distintivos, los carcinomas ductales se clasifican según su peor prognosis como tumores positivos para estrógenos luminal A y luminal B, ERBB2-positivos o tipo basal (ER-, PR-, ERBB2-negativos). Además de los oncogenes que sustentan los carcinomas ductales de mama (PI3K, Ras, mutaciones en p53), la alteración de nódulos de señalización relevantes puede regular de forma crucial redes celulares relacionadas con la progresión del cáncer para fortalecer características tumorales claves como proliferación aberrante, angiogénesis o invasión y metástasis.

Algunos de estos nodos moleculares integran múltiples señales entrantes y generan diversas señales salientes mediante la modulación de modificaciones post-traduccionales, que incluyen fosforilación, ubiquitinación o acetilación de numerosas proteínas reguladoras y efectoras. Estos nodos funcionan como interruptores moleculares que cooperan con rutas de señalización oncogénica o actúan en rutas normales de señalización compensatoria para desencadenar transformación o enfrentarse a las vulnerabilidades derivadas del tumor.

Nuestros estudios indican que la serina/treonina quinasa GRK2 está surgiendo como un modulador relevante de módulos de señalización oncogénica debido a su capacidad de afectar a la ubiquitinación y acetilación de una gran variedad proteínas en células transformadas. GRK2 estimula la actividad de la ligasa E3 Mdm2 y de la desacetilasa HDAC6, que son factores clave en la transformación mediada por la inhibición de supresores tumorales (p53) y la modulación de moléculas implicadas en el control del ciclo celular, angiogénesis, respuestas a estrés o progresión metastática. De hecho, la regulación positiva concurrente de GRK2, Mdm2 y HDAC6 surge como un modulo funcional característico de las células de cáncer de mama luminal que contribuye a la proliferación y supervivencia celular. GRK2 también atenúa la funcionalidad de la quinasa ATM, un sensor central de daño en el DNA y estrés metabólico, que también está implicado en la regulación de Mdm2 y p53. De manera adicional, nuestros datos muestran que la regulación negativa de GRK2 endotelial es un hecho relevante en el cambio angiogénico desencadenado por la células tumorales, al favorecer un microentorno permisivo para el crecimiento y metástasis tumorales.

Nuestras metas principales son definir la interrelación funcional de Mdm2/p53/ATM/HDAC6 en células epiteliales transformadas y en la respuesta de las células endoteliales, caracterizar la regulación de este módulo de señalización por GRK2 bajo diferentes condiciones de estrés causado por el entorno tumoral y sus consecuencias en la progresión del cáncer de mama. Se analizarán diferentes respuestas integradas que contribuyen a la malignidad tumoral tales como invasividad o senescencia celular.

Estamos abordando cómo la regulación de Mdm2/ATM/HDAC6 por GRK2 afecta a la homeostasis metabólica y mitocondrial de las células de mama cuando la integridad del genoma se ve comprometida por sobrecarga de nutrientes, agentes genotóxicos o estrés oxidativo. Estamos caracterizando también la respuesta angiogénica promovida por este módulo de señalización y los mecanismos moleculares implicados en los cambios concurrentes y opuestos de GRK2 en los componentes epiteliales (regulación positiva) y vasculares endoteliales (regulación negativa) de tumores de mama, responsables de la remodelación vascular intratumoral.